En la época del Descubrimiento, el territorio de Santiago pertenecía a los cacicazgos de Maguá, del cacique Guarionéx y Maguana, del cacique Caonabo.
El almirante Cristóbal Colón erige el fuerte Santiago a orillas del río Yaque. Luego, Nicolás de Ovando lo traslada al paraje de Jacagua, en 1504.
El nombre de está ciudad surgió 7 de diciembre 1508, se debe a que los primeros pobladores fueron treinta caballeros de la orden española "Santiago el Mayor."